Las pacientes con cáncer de mama hormonosensible reciben durante años tratamiento adyuvante (posquirúrgico) con fármacos antiestrogénicos, y los últimos datos parecen indicar que estos ahora deben tomarse durante 10 años, en vez de los 5 años previamente recomendados.[1]

Una década de tratamiento antiestrogénico es mucho pedir. Así que un nuevo estudio que señala que es seguro tomar un descanso farmacológico temporal representa una buena noticia.

Los resultados provienen del estudio SOLE (Study of Letrozole Extension – Estudio de extensión del letrozol) y muestran que después de 4 a 6 años de hormonoterapia inicial, los beneficios clínicos de la administración intermitente o continua de letrozol fueron similares.

A las pacientes del grupo con administración intermitente se les interrumpió el tratamiento por 3 meses durante 4 años (descanso farmacológico en los años 6 al 9 de la década), después de concluir 5 años de tratamiento continuo (año 1 al 5) y concluyendo con un año de tratamiento continuo (año 10).

Los resultados del estudio SOLE fueron publicados en versión electrónica el 17 de noviembre en The Lancet Oncology.

Los investigadores, dirigidos por el Dr. Marco Colleoni, del International Breast Cancer Study Group en Milán, Italia, llegaron a la conclusión de que los resultados del estudio de la “administración intermitente de letrozol, proporcionan información clínicamente relevante sobre el tratamiento endocrino adyuvante extendido y apoyan la inocuidad de este esquema para la interrupción farmacológica temporal en algunas pacientes que lo necesiten”.

El estudio SOLE puede considerarse como un “estudio de incumplimiento terapéutico planificado”, agregó V. Craig Jordan, OBE, PhD, DSc, y la Dra. Balkees Abderrahman, del departamento de cáncer de mama, en el University of Texas MD Anderson Cancer Center, en Houston, Estados Unidos.

“La interrupción farmacológica en SOLE son una ventaja para las pacientes, porque crean mejoras en su calidad de vida”, escriben los especialistas en un comentario publicado en versión electrónica el 16 de noviembre en JAMA Oncology.

“Las pacientes que reciben tratamiento intermitente con letrozol podrían considerarse como un grupo que no cumplen el tratamiento”, comentó Jordan a Medscape Noticias Médicas.

La falta de cumplimiento del tratamiento endocrino ha sido un reto en el manejo clínico de estas pacientes, reconoció Jordan.

Los resultados de SOLE indican que a las pacientes que no se apegan al tratamiento antiestrogénico extendido se les debería instar para que lo reanuden. “De todas maneras salen beneficiadas del tratamiento aun después de la interrupción farmacológica”, dijo.

Resultados del estudio SOLE

El estudio SOLE fue de tipo multicéntrico, realizado en 4.884 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para ganglios y para receptor hormonal, en etapa temprana, que habían permanecido sin recaídas después de 4 a 6 años de recibir tratamiento antiestrogénico adyuvante. Durante ese tiempo, habían estado bajo tratamiento con un inhibidor de aromatasa (42%), un modulador selectivo de receptor de estrógeno (como tamoxifeno, 18%) o una combinación secuencial de ambos (40%).

Después del periodo de 4 a 6 años de hormonoterapia, todas las pacientes recibieron letrozol, pero tomaron el fármaco de acuerdo con uno de dos esquemas.

Las pacientes del grupo con tratamiento continuo (n = 2.441) recibieron letrozol a dosis de 2,5 mg/día durante 5 años.

Las pacientes del grupo con tratamiento intermitente (n = 2.443) recibieron letrozol a dosis de 2,5 mg/día por vía oral durante los primeros nueve meses y luego una interrupción farmacológica de tres meses durante los años 1 a 4, para finalmente continuar con letrozol durante otros 12 meses.

Tras una mediana de seguimiento de 60 meses, la sobrevida libre de progresión a 5 años fue similar entre los grupos: 85,8% para el grupo con tratamiento intermitente y 87,5% para el grupo con tratamiento continuo.

La recidiva en zonas distantes también fue similar: 7% para cada grupo.

Lo mismo ocurrió con el porcentaje de pacientes sin recidiva a distancia a los 5 años: 93,2% para el grupo intermitente y 92,5% para el grupo continuo.

La sobrevida general a cinco años fue 94,3% para el grupo intermitente y 93,7% para el grupo continuo.

Las pacientes bajo el esquema intermitente de letrozol no mostraron una mejoría significativa en la sobrevida libre de progresión, en comparación con aquellas del grupo continuo, como se había observado en modelos animales, señalan los investigadores.

“Esto en parte está relacionado con el breve periodo de interrupción del uso de letrozol que se escogió”, escriben los investigadores del estudio SOLE. Además, el seguimiento de 60 meses que se está realizando puede no haber sido lo suficientemente prolongado.

La administración intermitente permite un mantenimiento de la calidad de vida

Al momento del análisis, 70% de las pacientes habían suspendido el tratamiento. Los patrones de suspensión permanente fueron similares para ambos grupos en cuanto a efectos adversos (intermitente: 14% frente a continuo: 15%) y decisión de las pacientes (intermitente: 7% frente a continuo: 6%).

Los efectos adversos fueron los habituales de letrozol y similares entre ambos grupos. Los efectos adversos de grado 3/5 más frecuentes fueron (intermitente frente a continuo): Hipertensión (24% frente a 21%); artralgias (6% para cada grupo); accidente cerebrovascular isquémico (1% para cada grupo); hemorragia del sistema nervioso central (< 1% para cada grupo); e isquemia cardiaca (1% para cada grupo).

Los investigadores señalan que los síntomas referidos por las pacientes y los cambios en la calidad de vida fueron de bajo grado entre los dos grupos, pero las del grupo intermitente constantemente refirieron menos agravamiento.

Las pacientes del grupo intermitente comunicaron significativamente menos agravamiento de problemas vaginales, dolor musculoesquelético, alteraciones del sueño, bienestar físico y estado de ánimo, así como una mejora importante de los sofocos (bochornos), señalan.

Aunque el uso intermitente de letrozol se relacionó con una mejora en los resultados comunicados por la paciente y las variables de calidad de vida, los investigadores de SOLE puntualizan que solo 20% de las pacientes fueron seleccionadas para participar en este análisis; por tanto, los resultados pueden no ser generalizables.

Sin embargo, dado que las tasas de cumplimiento del tratamiento con letrozol fueron similares entre los grupos, los hallazgos de SOLE respaldan “la factibilidad del tratamiento prolongado con inhibidores de aromatasa a través de diferentes esquemas, incluida la administración intermitente”, añaden.

También puntualizan que, dado que en la actualidad se recomiendan 10 años de hormonoterapia, un esquema de administración intermitente puede ser costo-efectivo.

“El uso intermitente de letrozol podría ser un enfoque atractivo considerando el menor costo económico y el ahorro de recursos que representan 12 meses menos de tratamiento durante las interrupciones, lo que posiblemente mejore las discrepancias socioeconómicas existentes en pacientes con cáncer de mama”, escriben en su discusión.

Limitaciones del estudio

Varias limitaciones de SOLE se resaltan en un comentario complementario en Lancet Oncology por el Dr. Rowan T. Chlebowski, PhD, del Departamento de Oncología Médica e Investigación Terapéutica, en el City of Hope National Medical Center, en Duarte, Estados Unidos, y la Dra. Kathy Pan, del Los Angeles Biomedical Research Institute, en HarborUCLA Medical Center, en Torrance, Estados Unidos.[3]

“Los hallazgos del estudio SOLE presentan nuevos datos en relación con el empleo de la duración extendida del tratamiento endocrino posquirúrgico, pero la inclusión de pacientes con antecedente de empleo de tamoxifeno complica la interpretación de estos hallazgos”, escriben.

También recomiendan cautela en torno a los criterios del estudio utilizados para definir el estado posmenopáusico. Además de las pacientes de edad menor o igual a 55 años con datos bioquímicos de estado posmenopáusico, el estudio incluyó a pacientes de cualquier edad que se habían sometido a ovariectomía bilateral y que estuvieron con amenorrea durante más de tres meses.

Esto puede ser problemático, señalan, ya que “describe la función ovárica actual pero no el estado ovárico futuro, sobre todo en el contexto de uso de un inhibidor de aromatasa, lo cual en sí puede estimular la función ovárica”, escriben.

El Dr. Chlebowski y la Dra. Pan señalan que, con base en los criterios bioquímicos utilizados para definir el estado posmenopáusico, algunas pacientes con antecedente de empleo de tamoxifeno, “podrían haber recuperado la función ovárica con o sin reanudación de la menstruación”.

“La concentración premenopáusica de estrógeno probablemente hubiera impedido cualquier efecto antineoplásico del letrozol en cualquiera de los dos grupos aleatorizados”, explican.

“Tal desenlace podría explicar un efecto nulo, pero no un efecto desfavorable para el uso intermitente de letrozol”.

Una nueva idea: “Descanso farmacológico” preventivo

Ahora que el estudio SOLE ha establecido la idea de tomar un breve “descanso farmacológico” (interrupción) del tratamiento adyuvante prolongado, se propone una idea audaz con respecto a cómo aprovechar esto.

“El descanso farmacológico en el tratamiento adyuvante que resultó ser inocuo en el estudio SOLE ahora se puede utilizar como una ventana terapéutica para tratar a las pacientes con alto riesgo”, escriben Jordan y la Dra. Abderrahman en su comentario.

Las pacientes del grupo con letrozol intermitente tuvieron tres meses sin tratamiento en los años 6 a 9, del tratamiento de una década de duración.

En las pacientes con alto riesgo de recidiva de cáncer de mama, este descanso farmacológico durante el tratamiento adyuvante antiestrogénico ofrece una ventana durante la cual utilizar otros fármacos.

Las recidivas de cáncer de mama se deben a micrometástasis, explicó Jordan en una entrevista con Medscape Noticias Médicas.

“Podemos destruir las micrometástasis con intervalos cortos de medicamentos de precisión”, dijo Jordan. Sin embargo, con respecto a cuáles agentes farmacológicos se podrían utilizar como tratamiento de rescate preventivo, dijo que “tenemos que trabajar en ello”.

“Todo es cuestión de la carga tumoral. La baja carga tumoral de la enfermedad micrometastásica, en el contexto adyuvante (posquirúrgico) de la enfermedad, parece indicar que las interrupciones preventivas con un esquema antiestrogénico, junto con medicamentos de precisión como palbociclib o everolimús”, dijo. Estos dos compuestos se han aprobado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptor hormonal y negativo para HER2, cada uno en combinación con tratamiento antiestrogénico.

“El modelo tradicional de la combinación a largo plazo con tratamiento adyuvante no necesitará probarse”, escriben el Dr. Jordan y la Dra. Abderrahman. “El cumplimiento del tratamiento se asegurará debido a que en la nueva estrategia que proponen, la duración del tratamiento de rescate preventivo es de solo 3 meses”, añaden.

Sugieren, como camino a seguir, la inclusión asequible de episodios intermitentes breves de terapia de rescate dentro del periodo extendido del tratamiento antiestrogénico adyuvante.

En su comentario, Jordan y la Dra. Abderrahman, afirman que esperan que en el futuro, “un esquema citotóxico integrado por medicamentos de precisión permita que la mayoría de las pacientes con cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno vivan el curso natural de sus vidas”.

SOLE fue financiado por Novartis y el International Breast Cancer Study Group. Las declaraciones de conflicto de intereses de los investigadores de SOLE se enumeran en la publicación. El Dr. Chlebowski informa recibir honorarios por conferencias de AstraZeneca, Novartis y Genentech, y honorarios por participar en juntas de asesores y consultoría en AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Genentech y Amgen. El Dr. Jordan y la Dra. Abderrahman han comunicado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

 

Fuente: Medscape
Alexander M. Castellino, PhD & Zosia Chustecka